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ID del estudio ACE-536-MF-002  |   NCT04717414

Estudio de la eficacia y la seguridad de luspatercept (ACE-536) frente a placebo en sujetos con mielofibrosis asociada a neoplasias mieloproliferativas en tratamiento concomitante con inhibidores de JAK2 y que requieren transfusiones de eritrocitos

Celgene es una filial íntegramente participada por Bristol-Myers Squibb Company

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Resumen

  • Fase 3
  • Ícono de género masculino y femenino
  • 18+
  • Ícono de BMS, estudio Activo, no reclutando
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Descripción general

El objetivo de este estudio en fase III es evaluar la eficacia y la seguridad de luspatercept en comparación con placebo en sujetos con mielofibrosis (MF) asociada a neoplasias mieloproliferativas (MPN) y anemia en tratamiento concomitante con inhibidores de la cinasa Janus 2 (JAK2) y que requieren transfusiones de recuento de eritrocitos (RGR). El estudio se divide en el período de selección, una fase de tratamiento (que consiste en un período de tratamiento principal ciego, una evaluación de la respuesta del día 169, un período de tratamiento de extensión ciego y un período de tratamiento de extensión abierto) y un período de seguimiento posterior al tratamiento. Después de la evaluación de la respuesta del día 169, los sujetos que no hayan mostrado un beneficio clínico tendrán la opción de que se abra el ciego. Los sujetos que recibieron placebo durante el período de tratamiento principal a ciego tendrán la oportunidad de pasar al período de tratamiento de extensión abierto y recibir luspatercept.

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Criterios clave de elegibilidad

Los sujetos deben cumplir los siguientes criterios para ser aleatorizados en el estudio:

Criterios de inclusión

Criterios de inclusión Icon
  • El sujeto debe tener ≥18 años de edad en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado.
    1. El sujeto debe tener un diagnóstico de mielofibrosis primaria (MFP) según los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2016, o un diagnóstico de mielofibrosis post-TE o post-PV según los criterios del IWG-MRT de 2007 , confirmado por el informe anatomopatológico local más reciente.
      1. El sujeto requiere transfusiones de eritrocitos, según se define como:
        1. Frecuencia promedio de transfusiones de eritrocitos: 4 a 12 unidades de eritrocitos/12 semanas inmediatamente hasta la aleatorización. No debe haber un intervalo >6 semanas (42 días) sin ≥1 transfusión de eritrocitos .
          1. Las transfusiones de eritrocitos se califican para determinar la elegibilidad cuando se administran para el tratamiento de:
            1. Anemia sintomática (es decir, fatiga o dificultad para respirar) con una Hgb previa a la transfusión ≤9,5 g/dl o
            2. Anemia asintomática con una Hgb previa a la transfusión ≤7 g/dl.
          2. Las transfusiones de eritrocitos administradas para el empeoramiento de la anemia debido a sangrado o infecciones no se califican para determinar la elegibilidad.
          3. Sujetos con tratamiento continuo con inhibidores de la JAK2 (p. ej., ausencia de interrupciones de la dosis que duren ≥2 semanas consecutivas) según lo aprobado en el país del centro del estudio para el tratamiento de la MF asociada a MPN como parte de su tratamiento de referencia durante al menos 32 semanas, con dosis diaria estable durante al menos 16 semanas hasta la fecha de la aleatorización y con previsión de recibir una dosis diaria estable de ese inhibidor de la JAK2 durante al menos 24 semanas después de la aleatorización.
            1. El sujeto tiene una puntuación de estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de ≤2.
              1. Una mujer en edad fértil (MEF) para este estudio se define como una mujer que: 1) ha alcanzado la menarquia en algún momento, 2) no se ha sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral o 3) no ha sido posmenopáusica de forma natural (la amenorrea tras el tratamiento contra el cáncer no descarta la posibilidad de quedar embarazada) durante al menos 24  meses consecutivos (es decir, ha tenido menstruaciones en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores). Las mujeres en edad fértil (MEF) que participen en el estudio deben:
                1. tener 2 pruebas de embarazo negativas verificadas por el investigador antes de comenzar la terapia del estudio. Deben aceptar someterse a pruebas de embarazo continuas durante el estudio y después del final de producto en investigación. Esto aplica incluso si el sujeto practica verdadera abstinencia* de contacto heterosexual.
                  1. Comprometerse a la abstinencia* total de contacto heterosexual (que debe revisarse mensualmente y documentarse en archivos fuente) o aceptar usar métodos anticonceptivos eficaces, y poder cumplir** con esto sin interrupción, 28 días antes de iniciar el producto en investigación, durante el tratamiento del estudio (incluidas las interrupciones de la dosis) y durante 12 semanas (aproximadamente 5 veces la semivida terminal media del producto en investigación basada en datos FC de dosis múltiples) después de la interrupción del tratamiento del estudio.
                  2. Los sujetos varones deben: Practicar la abstinencia* total (que debe revisarse mensualmente) o aceptar usar un preservativo durante el contacto sexual con una mujer embarazada o una mujer en edad fértil** mientras participe en el estudio, durante las interrupciones de la dosis y durante al menos 12 semanas (aproximadamente 5 veces la semivida terminal media del producto en investigación basada en datos FC de dosis múltiples) después de la interrupción del producto en investigación, incluso si se ha sometido a una vasectomía exitosa.
                    1. La abstinencia total es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. [La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico, posovulación) y la marcha atrás no son métodos anticonceptivos aceptables].
                      1. Acuerdo para utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces que solos o combinados den lugar a una tasa de fracaso de un índice de Pearl inferior al 1 % al año cuando se utilizan de forma constante y correcta durante el transcurso del estudio. Estos métodos incluyen: Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno): Orales; intravaginales; transdérmicos; anticonceptivo hormonal con progestágeno únicamente asociado a la inhibición de la ovulación: Oral ; anticonceptivo hormonal inyectable; anticonceptivo hormonal implantable; colocación de un dispositivo intrauterino (DIU); colocación de un sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU); oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; abstinencia sexual.
                      2. El sujeto debe comprender y firmar voluntariamente un formulario de consentimiento informado antes de que se realice cualquier evaluación o procedimiento relacionado con el estudio.
                        1. El sujeto está dispuesto y puede cumplir con el calendario de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo, incluido el uso del dispositivo electrónico de resultados notificados por el paciente.

                          Criterios de exclusión

                          Criterios de exclusión Icon
                          • La presencia de cualquiera de los siguientes elementos excluirá a un sujeto de la aleatorización:
                            1. Sujeto con anemia por causas distintas del tratamiento con inhibidores de la MF o JAK2 asociados a la MPN (p. ej., deficiencia de hierro, deficiencia de vitamina B12 o folato, anemia autoinmunitaria o hemolítica, infección o cualquier tipo de hemorragia o secuestro clínicamente significativo conocido).
                              1. Uso de hidroxiurea por parte del sujeto, compuestos inmunomoduladores como la pomalidomida, talidomida, ESA, esteroides androgénicos u otros fármacos con posibles efectos en la hematopoyesis ≤8 semanas inmediatamente anteriores a la fecha de la aleatorización.
                                1. Se permiten los corticosteroides sistémicos para afecciones no hematológicas siempre que el sujeto esté recibiendo una dosis constante equivalente a ≤10 mg de prednisona durante las 4 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización.
                                  1. Se permite la terapia de quelación de hierro (Iron chelation therapy, ICT) siempre que el sujeto esté recibiendo una dosis estable durante las 8 semanas inmediatamente anteriores a la aleatorización.
                                  2. Sujeto con cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en la selección:
                                    1. Neutrófilos: <1 x 10^9/l
                                      1. Recuento de glóbulos blancos (GB): >100 x 10^9/l
                                        1. Plaquetas: el nivel más bajo permitido aprobado para el inhibidor concomitante de JAK2, pero no < 25 x 10^9/L or > 1000 x 10^9/l
                                          1. Mieloblastos en sangre periférica: >5 %
                                            1. Tasa de filtración glomerular estimada: <30 ml/min/1,73 m2 (mediante la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal [modification of diet in renal disease, MDRD] de 4 variables ) o sujetos nefróticos (p. ej., relación albúmina-creatinina en orina >3500 mg/g)
                                              1. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT): >3,0 x límite superior de lo normal (LSN)
                                                1. Bilirrubina directa: ≥2 x LSN.
                                                  1. Se aceptan niveles más altos si estos pueden atribuirse a la destrucción activa del precursor de eritrocitos en la médula ósea (es decir, eritropoyesis ineficaz).
                                              2. Sujeto con hipertensión no controlada, definida como elevaciones repetidas de la presión arterial sistólica de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica de ≥90 mmHg, que sigue sin resolverse en el momento de la aleatorización.
                                                1. Sujeto con antecedentes de neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio, a menos que el sujeto haya estado libre de la enfermedad durante ≥3 años. Sin embargo, se permite a los sujetos con los siguientes antecedentes/afecciones concurrentes:
                                                  1. carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
                                                    1. carcinoma in situ del cuello uterino.
                                                      1. carcinoma in situ de mama.
                                                        1. hallazgo histológico incidental de cáncer de próstata (T1a o T1b mediante el sistema de estadificación clínica del tumor, ganglios, metástasis [tumor, nodes, metastasis [TNM]).
                                                        2. Sujeto con trasplante previo de células hematopoyéticas o que se prevea que recibirá un trasplante de células hematopoyéticas durante las 24 semanas posteriores a la fecha de aleatorización.Sujeto con accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o arterial en los 6  meses previos a la fecha de aleatorización.
                                                          1. Sujeto con cirugía mayor en los 2 meses anteriores a la fecha de aleatorización. El sujeto debe haberse recuperado por completo de cualquier cirugía previa inmediatamente antes de la fecha de aleatorización.
                                                            1. Sujeto con un evento hemorrágico grave (definido como hemorragia sintomática en un área u órgano críticos o hemorragia que provoca una disminución de la Hgb de ≥2 g/dl o que conduce a una transfusión de ≥2 unidades de concentrado de eritrocitos) en los últimos 6 meses antes de la aleatorización.
                                                              1. Sujeto con cardiopatía mal controlada o con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conocida de <35 %.
                                                                1. Sujeto con infección fúngica, bacteriana o vírica sistémica no controlada (definida como signos/síntomas en curso relacionados con la infección sin mejoría a pesar de los antibióticos, el tratamiento antiviral u otro tratamiento adecuados).
                                                                  1. Sujeto con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido, evidencia de hepatitis B (HepB) activa demostrada por la presencia de antígenos de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o positivo para ADN del virus de la hepatitis B (ADNVHB-positivo) o evidencia de hepatitis C (HepC) activa, demostrada por una prueba positiva de ARN del virus de la hepatitis C (ARN-VHC) de suficiente sensibilidad.
                                                                    1. Sujeto con tratamiento previo con luspatercept o sotatercept.
                                                                      1. Sujeto con antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves o hipersensibilidad a proteínas recombinantes o excipientes en el producto en investigación.
                                                                        1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
                                                                          1. Participación del sujeto en cualquier otro protocolo clínico o ensayo de investigación que implique utilizar tratamiento experimental (incluidos fármacos en investigación) o dispositivos terapéuticos en los 30 días anteriores o para fármacos en investigación en las cinco semividas, lo que suceda más tarde, inmediatamente antes de la fecha de la aleatorización.
                                                                            1. Sujeto con cualquier afección médica significativa, anomalía de laboratorio o enfermedad psiquiátrica, o que sea considerado vulnerable por la normativa local (p. ej., encarcelado o institucionalizado) que impida al sujeto participar en el estudio o suponga un riesgo inaceptable para el sujeto si participara en el estudio. 18. Sujeto con cualquier enfermedad o medicación concomitante que confunde la capacidad de interpretar los datos del estudio.
                                                                              Información Adicional *
                                                                              • Se aplican otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.

                                                                                Opciones de tratamiento

                                                                                Brazos del estudio

                                                                                INTERVENCIÓN ASIGNADA

                                                                                Brazos del estudio

                                                                                Comparador de placebo: Grupo de control: Placebo

                                                                                INTERVENCIÓN ASIGNADA
                                                                                • Otro: Placebo

                                                                                Brazos del estudio

                                                                                Experimental: Grupo experimental: luspatercept (ACE-536)

                                                                                INTERVENCIÓN ASIGNADA
                                                                                • Fármaco: ACE-536

                                                                                Ayúdenos a mejorar su experiencia en el sitio web. Comparta sus comentarios con nuestro equipo en BMS Clinical Trials para mejorar su experiencia y la de los demás. Gracias