Recruiting

Studien-Nr. ACE-536-B-THAL-004 | NCT04143724

Studie zur Sicherheit und PK von Luspatercept (ACE-536) bei pädiatrischen Patient:innen mit Beta(β)-Thalassämie

Celgene ist eine reine Tochtergesellschaft von Bristol-Myers Squibb

Über diese Studie
Wichtigste Einschlusskriterien
Prüfzentrumsstandorte

Zusammenfassung

Phase II
6-17

Altersgruppe
7

Standorte
Recruiting

Überblick

Dies ist eine Phase-IIa-Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Pharmakokinetik (PK) von Luspatercept bei pädiatrischen Patient:innen mit β-Thalassämie. Die Studie wird in 2 Teilen sowohl für transfusionsabhängige (Transfusion-Dependent, TD) als auch nicht transfusionsabhängige (Non-Transfusion-Dependent, NTD) Patient:innen mit β-Thalassämie durchgeführt: TD-Teil A wird bei jugendlichen Patient:innen im Alter von 12 bis < 18 Jahren durchgeführt, mit zwei Dosiseskalationskohorten, gefolgt von einer Dosiserweiterungskohorte. NTD-Teil A wird bei Patient:innen der gleichen Altersgruppe wie TD-Teil A durchgeführt, mit einer Dosisbestätigungs- und einer Erweiterungskohorte. Nachdem die Patient:innen von TD-Teil A mindestens 1 Behandlungsjahr abgeschlossen haben, werden alle verfügbaren Sicherheitsdaten der jugendlichen Patient:innen von Teil A ausgewertet, bevor die Behandlung von TD- und NTD-Teil B in der Altersgruppe von 6 bis < 12 Jahren beginnt. Teil B besteht aus 2 Dosiseskalationskohorten für TD und 2 Dosiseskalationskohorten für NTD. Nach Abschluss des Behandlungszeitraums wird den Patient:innen aller Kohorten, die von der Studienbehandlung profitieren, die Möglichkeit geboten, die Behandlung mit Luspatercept im Rahmen des Langzeitbehandlungszeitraums bis zu 5 Jahre nach der ersten Dosis fortzusetzen. Patient:innen, die die Studienbehandlung zu irgendeinem Zeitpunkt abbrechen, werden in einem Zeitraum von mindestens 5 Jahren nach der Behandlung ab der ersten Luspatercept-Dosis oder 3 Jahre ab der letzten Dosis nachbeobachtet, je nachdem, was später eintritt, oder bis zur Rücknahme der Einwilligung/Zustimmung, bis zum Verlust des Kontakts oder bis zum Ende der Studie, je nachdem, was zuerst eintritt. Sollten zu diesem Zeitpunkt weder kommerzielle Behandlungsangebote noch ein LTFU-Prüfplan (Langzeit-Nachbeobachtung) verfügbar sein, wird die Fortsetzung der Behandlung im Rahmen dieser Studie oder über eine alternative Vorgehensweise erfolgen, wobei die Entscheidung beim Sponsor liegt.

Druckmedium

E-Mail

Nächstgelegenes Prüfzentrum

Wichtigste Einschlusskriterien

Einschlusskriterien

Patient:innen müssen zum Zeitpunkt der Unterschrift der Patienteninformation und Einwilligungserklärung/Zustimmungserklärung 6 bis < 18 Jahre alt sein.
Patient:innen (und ggf. ein Elternteil/eine sorgeberechtige Person) müssen vor der Durchführung studienbezogener Untersuchungen/Verfahren eine Patienteninformation und Einwilligungserklärung/Zustimmungserklärung gelesen und verstanden haben und freiwillig unterschreiben.
Patient:innen (und ggf. ein Elternteil/eine sorgeberechtige Person) sind bereit und in der Lage, den Zeitplan der Besuchstermine und andere Anforderungen des Studienplans einzuhalten.
Patient:innen müssen eine dokumentierte Diagnose einer β-Thalassämie oder Hämoglobin-E/β-Thalassämie haben.
Transfusionsabhängig (TD): 1. TD-Patient:innen i. Der/die Patient:in wird regelmäßig transfundiert, definiert als: ≥ 4 Erythrozyten-Transfusionsereignisse innerhalb von 24 Wochen vor der Aufnahme, ohne ≥ 42 transfusionsfreie Tage während dieses Zeitraums. Hinweis: Für die Zwecke der Studie werden Transfusionen , die über 2 oder 3 aufeinanderfolgende Tage verabreicht werden, als Teil eines einzigen Transfusionsereignisses betrachtet. Die Patient:innen müssen seit mindestens 2 Jahren regelmäßig Transfusionen erhalten haben. 2. NTD-Patient:innen (nur Studienzentren außerhalb der USA) i. Die Patient:innen müssen in den 24 Wochen vor der Aufnahme an < 4 Ery-Transfusionsereignissen teilgenommen haben. ii. Patient:innen dürfen nicht an einem regulären Ery
Transfusionsprogramm teilnehmen und müssen mindestens 8 Wochen vor der Aufnahme transfusionsfrei sein. iii. Die Patient:innen müssen einen mittleren Hämoglobin-Ausgangswert von ≤ 10 g/dl aufweisen, der auf mindestens zwei Messungen basiert, die im Rahmen des 12-wöchigen Screeningzeitraums im Abstand von mindestens einer Woche durchgeführt wurden; mindestens eine Messung muss innerhalb von vier Wochen vor der Aufnahme in die Studie erfolgt sein; Hämoglobinwerte, die innerhalb von 21 Tagen nach einer Transfusion ermittelt wurden, werden ausgeschlossen.
Patient:innen haben beim Screening einen Karnofsky (Alter: ≥ 16 Jahre) oder Lansky (Alter: < 16 Jahre) Leistungsstatus Score ≥ 50.
Gebärfähige weibliche Kinder, gebärfähige Personen und (bei Geburt) männliche Patienten, welche die Pubertät erreicht haben (sowie ggf. ein Elternteil/eine sorgeberechtige Person), müssen zustimmen, eine ärztlich genehmigte Unterweisung zum Thema Fortpflanzung zu absolvieren und über die Nebenwirkungen der Studientherapie in Bezug auf die Fortpflanzung zu sprechen.
Weibliche Kinder im gebärfähigen Alter, definiert als Frauen, die die Menarche mit oder ohne Brustentwicklung im Tanner-Stadium 2 oder höher erreicht haben und sich keiner Hysterektomie oder beidseitigen Oophorektomie unterzogen haben, sowie Frauen im gebärfähigen Alter (IOCBP), definiert als geschlechtsreife Frauen, die zu irgendeinem Zeitpunkt die Menarche erreicht haben, sich keiner Hysterektomie oder beidseitigen Oophorektomie unterzogen haben und seit mindestens 24 aufeinanderfolgenden Monaten nicht auf natürliche Weise postmenopausal sind (d. h., die zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation hatten), müssen die folgenden Bedingungen erfüllen (Anmerkung: Eine sekundäre Amenorrhö, unabhängig von ihrer Ursache, schließt die Gebärfähigkeit nicht aus. Eine Brustentwicklung im Tanner-Stadium ≥ 2 allein ist kein verlässlicher Hinweis auf die Fortpflanzungsfähigkeit):
Bei gebärfähigen weiblichen Kindern/Personen müssen medizinisch beaufsichtigte Serum-Schwangerschaftstests mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIE/ml durchgeführt werden. Dies trifft auch auf gebärfähige weibliche Kinder und Personen zu, die sich zur vollständigen Abstinenz verpflichtet haben. Bei gebärfähigen weiblichen Kindern/Personen müssen vor Beginn der Studientherapie 2 vom Studienarzt/von der Studienärztin bestätigte negative Schwangerschaftstests vorliegen (einer dieser Tests soll vom zentralen Labor durchgeführt werden). Gebärfähige weibliche Kinder/Personen müssen fortlaufenden Schwangerschaftstests während der Studienteilnahme, beim Besuchstermin zum Behandlungsende sowie beim nach 9 Wochen stattfindenden Besuchstermin zur Nachbeobachtung bzgl. Sicherheit zustimmen.
Patient:innen müssen sich je nach Alter und Ermessen der Studienärztin/des Studienarztes am Studienzentrum entweder zu echter Abstinenz* von heterosexuellen Kontakten verpflichten (was monatlich überprüft werden muss) oder sich bereit erklären und in der Lage sein, ab 28 Tage vor Beginn der Behandlung mit dem Studienpräparat (Investigational Product, IP), während der Studientherapie (einschließlich Dosisunterbrechungen) sowie nach Absetzen der Studientherapie 12 Wochen lang (etwa das 5-Fache der mittleren terminalen Halbwertszeit t1/2 von Luspatercept gemäß den PK-Daten der Mehrfachdosierung) eine wirksame** Verhütungsmethode anzuwenden.
(Bei der Geburt) männliche Patient:innen müssen je nach Alter und nach Ermessen der Studienärztin/des Studienarztes:
Echte Abstinenz praktizieren* (monatliche Überprüfung erforderlich) oder zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einer schwangeren weiblichen Person oder einem gebärfähigen weiblichen Kind/einer gebärfähigen Person während der Teilnahme an der Studie, während Dosisunterbrechungen und nach Absetzen des Studienpräparats mindestens 12 Wochen lang (etwa das 5-Fache der mittleren terminalen Halbwertszeit t1/2 von Luspatercept gemäß den PK-Daten der Mehrfachdosierung) ein Synthetik
oder Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie sich einererfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.
Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn dies im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Patientin:nen steht. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalendermethode, Ovulationsmethode, symptothermale Methode, Postovulationsmethoden) und Coitus interruptus (Herausziehen) sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.] ** Zustimmung zur Anwendung hochwirksamer Verhütungsmethoden, die allein oder in Kombination zu einer Pearl-Index-Ausfallquote von weniger als 1 % pro Jahr führen, wenn sie während der gesamten Dauer der Studienteilnahme konsequent und korrekt angewendet werden. Solche Methoden umfassen: Kombinierte (Östrogen und Progesteron/Gestagen enthaltende) hormonelle Empfängnisverhütung: Oral; intravaginal; transdermal; hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron/Gestagen in Verbindung mit einer Ovulationshemmung: Oral; Hormonspritze; Hormonimplantat; Einsetzen eines Intrauterinpessars (IUP); Einsetzen eines intrauterinen Hormonfreisetzungssystems (IUS); beidseitiger Eileiterverschluss; vasektomierter Partner; sexuelle Abstinenz.

Ausschlusskriterien

Patient:innen haben eine Diagnose einer Hämoglobin-S-/β-Thalassämie oder Alpha(α)-Thalassämie (z. B. Hämoglobin H). Eine β-Thalassämie in Kombination mit einer α-Thalassämie ist zulässig.
Die Patient:innen leiden an einer aktiven Hepatitis-C-Infektion (HCV), die durch einen positiven HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test mit ausreichender Sensitivität nachgewiesen wurde, an einer aktiven infektiösen Hepatitis B (nachgewiesen durch das Vorhandensein des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) und/oder eines positiven Befunds für Hepatitis-B-Virus (HBV)-Desoxyribonukleinsäure (DNS)) oder an einer bekannten HIV-Infektion. Hinweis: Patient:innen, die eine antivirale Therapie erhalten, sollten vor der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF/IAF) zwei negative HCV-RNA-Tests im Abstand von drei Monaten vorweisen können, d. h. einen Test am Ende der antiviralen Therapie und einen zweiten Test drei Monate nach der ersten Untersuchung.
Die Patient:innen litten ≤ 24 Wochen vor der Aufnahme in die Studie an einer tiefen Venenthrombose (DVT), einem Schlaganfall oder anderen thromboembolischen Ereignissen (mit Ausnahme eines verstopften Verweilkatheters), die eine medizinische Intervention erforderten.
Die Patient:innen weisen eine Thrombozytenzahl von > 1000 × 10⁹/l auf.
Die Patient:innen wurden ≤ 28 Tage vor der Aufnahme in die Studie mit einem anderen Prüfpräparat oder -produkt behandelt.
Die Patient:innen haben zuvor bereits Sotatercept (ACE-011) oder Luspatercept (ACE-536) erhalten.
Die Patient:innen haben sich bereits einer HSCT oder einer Gentherapie unterzogen oder einen Termin dafür (Kandidaten für eine HSCT oder Gentherapie mit einer voraussichtlichen Wartezeit von ≥ 12 Monaten sind teilnahmeberechtigt).
Die Patient:innen unterziehen sich einer Eisenchelattherapie (ICT), die ≤ 8 Wochen vor der Aufnahme in die Studie begonnen wurde (zulässig, wenn sie > 8 Wochen vor oder während der Behandlung begonnen wurde).
Die Patient:innen erhielten eine Behandlung mit Hydroxyharnstoff sowie immunmodulierenden Medikamenten (IMiDs), wie beispielsweise Thalidomid), andere Induktoren des fetalen Hämoglobins (HbF) oder erythropoetische Wirkstoffe (ESAs) ≤ 12 Wochen vor der Aufnahme in die Studie für NTD-Patient:innen und ≤ 24 Wochen für TD-Patient:innen.
Die Patient:innen sind schwanger, stillen oder planen, während der Studie schwanger zu werden.
Die Patient:innen leiden unter unkontrolliertem Bluthochdruck. Als kontrollierter Bluthochdruck im Rahmen dieses Prüfplans gilt: Blutdruckwert, der gemäß NCI dem ≤ Grad 1 der CTCAE Version 5.0 mit oder ohne medikamentöse Behandlung entspricht.
Die Patient:innen weisen schwere Organschäden auf, wie zum Beispiel: 1. Symptomatische Splenomegalie 2. Lebererkrankung mit erhöhten Werten der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) > das Dreifache der oberen Normgrenze (ONG) für ihr Alter 3. Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz gemäß der Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) von 3 oder höher oder eine signifikante Arrhythmie, die eine Behandlung erfordert, oder ein kürzlich erlittener Herzinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach der Aufnahme in die Studie 4. Lungenerkrankung, einschließlich Lungenfibrose oder pulmonaler Hypertonie des Grades ≥ 3 gemäß der NCI-CTCAE-Version 5.0. 5. Niereninsuffizienz, definiert als:
Ein Serumkreatininwert, der auf dem Alter und Geschlecht basiert und anhand einer von der Schwartz-Formel abgeleiteten Schwellenwerts zur Schätzung der GFR unter Verwendung der von den Centers for Disease Control veröffentlichten Daten zu Körperlänge und Körpergröße bei Kindern ermittelt wurde.
Die Patient:innen weisen eine Proteinurie ≥ Grad 3 gemäß NCI CTCAE Version 5.0 auf (das entspricht einem Urin-Protein-Kreatinin-Verhältnis von > 215 mg/mmol Kreatinin) oder einem Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin > 129 mg/mmol Kreatinin.
Die Patient:innen erhalten eine hochdosierte Langzeittherapie mit systemischen Glukokortikoiden über einen Zeitraum von ≤ 12 Wochen vor der Aufnahme in die Studie (eine physiologische Substitutionstherapie bei Nebenniereninsuffizienz ist zulässig). Langzeitbehandlung mit niedriger Dosis (definiert als ≤ 0,2 mg/kg/Tag oder ≤ 10 mg/Tag (Prednison-Äquivalent), Kurzzeitbehandlung, Einzeldosen systemischer Glukokortikoide (z. B. zur Vorbeugung oder Behandlung von Transfusionsreaktionen), inhalative, intranasale und topische Kortikosteroide sind zulässig.
Die Patient:innen haben in der Vergangenheit schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeit gegenüber rekombinanten Proteinen oder Hilfsstoffen im IP erlitten (siehe IB).
Die Patient:innen werden seit ≤ 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie mit Zytostatika oder Immunsuppressiva (d. h. Antithymozyten-Globulin (ATG) oder Cyclosporin) behandelt.
Die Patient:innen haben eine Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von Folgendem: 1. Kurativ resezierter Nicht-Melanom-Hautkrebs. 2. Kurativ behandeltes Carcinoma in situ. 3. Sonstiger solider Tumor, bei dem nach Einschätzung des Prüfarztes keine aktive Erkrankung vorliegt.
Patient:innen, bei denen Komplikationen im Zusammenhang mit einer extramedullären Hämatopoese (EMH) auftreten oder die eine Behandlung zur Eindämmung des Wachstums von EMH-Massen während des Screeningzeitraums erfordern.
Jede medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patient:innen einem inakzeptablen Risiko im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie aussetzen oder sich auf die Auswertung der Studienergebnisse auswirken könnten.
Die Verwendung von Kräutern oder Nahrungsergänzungsmitteln (z. B. aus der traditionellen chinesischen Medizin), sofern sich dies nach Einschätzung des Prüfarztes voraussichtlich auf die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit auswirken könnte, für 24 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung bei den TD-Patient:innen und 12 Wochen bei den NTD-Patient:innen.

Zusätzliche Informationen*

Es gelten weitere im Prüfplan definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien.

Behandlungsmöglichkeiten

Studienarme

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Studienarme

Experimentell: Kohorte 1: TD-Dosiseskalationskohorte: 12 bis < 18 Jahre: Luspatercept 0,75 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 2: TD-Dosiseskalationskohorte: 12 bis < 18 Jahre: Luspatercept 1,0 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 3: TD-Dosiserweiterungskohorte: 12 bis < 18 Jahre: Luspatercept 1,0 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 4: TD-Dosiseskalationskohorte: 6 bis < 12 Jahre: Luspatercept 1,0 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 5: TD-Dosiseskalationskohorte: 6 bis < 12 Jahre: Luspatercept 1,2 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 6: NTD-Dosisbestätigungskohorte: 12 bis < 18 Jahre: Luspatercept 1,0 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 7: NTD-Dosiserweiterungskohorte: NTD 12 bis < 18 Jahre

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 8: NTD-Dosiseskalationskohorte: 6 bis < 12 Jahre: Luspatercept 1,0 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

Studienarme

Experimentell: Kohorte 9: NTD-Dosiseskalationskohorte: 6 bis < 12 Jahre: Luspatercept 1,2 mg/kg

ZUGEWIESENE BEHANDLUNG

Medikament: ACE-536

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